De gestade aangroei van de Merksemse bevolking, vooral door inwijking als gevolg van de industrialisatie langsheen de kanaalzone, noodzaakte reeds in 1833 een vergroting van de Sint-Bartholomeuskerk. Aangezien deze aangroei bleef aanhouden werd het tegen het einde van de 19de eeuw duidelijk dat een ingrijpender oplossing nodig was : een volledige herbouw van de kerk, of het oprichten van een nieuwe parochie. Onder impuls van de toenmalige burgemeester Frans de l' Arbre en onderpastoor Gabriel Wegge, werd uiteindelijk op 22 maart 1891 dan de Sint-Franciscusparochie opgericht als tweede parochie van Merksem. Gabriël Wegge werd de eerste pastoor.

Nog in hetzelfde jaar werd op de hoek van de toenmalige Gasthuisstraat en de Blindestraat (Van Aertselaerstraat en J. de Boeckstraat), op de gronden van het Sint-Bartholomeusziekenhuis een noodkerk gebouwd, de zgn. "Blekken Kapel". Deze noodkerk werd op 27 juni 1891 in gebruik genomen.

De zoektocht naar een locatie voor de definitieve kerk kon beginnen, en uit de diverse mogelijkheden werd geopteerd voor de aankoop van een perceel aan de Bredabaan dat deel uitmaakte van een groter geheel, dat door de familie Van Praet reeds eerder aan de gemeente verkocht was.
In 1893 werden de gebroeders Blomme aangezocht om een kerk te ontwerpen, berekend op de 3000 inwoners die de parochie toen telde, en die tevens ruim genoeg was om toekomstige verdere aangroei te kunnen opvangen. De aanbesteding van de nieuwe kerk gebeurde op 24 mei 1894 en de werken werden toegewezen aan aannemer Simoens uit Schaarbeek. Ondanks een aantal moeilijkheden tijdens de bouw, kon de kerk dan toch op 11 november 1896 in gebruik worden genomen. De aankleding van het gebouw zou echter nog zo lang aanslepen dat ze pas gewijd zou worden op 5 oktober 1903. Dit gebeurde onder het herderschap van de derde pastoor, Johannes Van Heybeeck, die zich tot zijn dood in 1917, bleef inzetten voor de verdere verfraaiing van het gebouw (o.a. de glasramen).
In 1917 werd hij in Sint-Franciscus opgevolgd door Z.E.H. Alfons Van den Begin.

Nadat de parochie en kerk de Eerste Wereldoorlog tamelijk goed was doorgekomen, bleef de bevolking toenemen, hetgeen leidde tot verder splitsing van het grondgebied, en de oprichting van nog twee parochies in Merksem: O.L.V. van Smarten en Sint-Jozef.

De Tweede Wereldoorlog zorgde voor ernstige schade aan het patrimonium en aan de kerk, door beschietingen en V-bommen, met o.a. het verlies van de klokken. Dit noodzaakte dringende herstellingswerken aan de kerk, een eerste restauratie van de glasramen, en het aankopen van nieuwe klokken. Dit gebeurde onder het pastoorschap van Z.E.H. Jozef Taeymans.

Zijn opvolger, August Aerts, vatte de binnenrestauratie van de kerk aan in de jaren zestig, en de aanpassing van de kerk aan de nieuwe liturgie na het Tweede Vaticaanse Concilie. Onder het pastoorschap van Renaat Jespers werd dan in 1991 luisterrijk het eeuwfeest van de parochie gevierd, en werd in 1996 het kerkgebouw ook een eeuweling. En daarmee werd een nieuw luik geopend op weg naar het einde van de 20ste en begin van de 21ste eeuw.